EN ESTA UNIDAD OBSERVAMOS CUALES SON LOS DISTINTOS TIPOS DE MUTACIONES ASÍ COMO LOS EFECTOS QUE CAUSAN EN LOS ORGANISMOS DEBIDO A LA COMPLEJIDAD DE ESTAS, TAMBIÉN SE DEBE MENCIONAR QUE LAS MUTACIONES SON LOS CAMBIOS EN LA SECUENCIA DEL ADN Y PUEDEN SER GÉNICAS,CROMOSOMICAS Y GENOMICAS. ESTAS MUTACIONES PUEDEN SER HEREDABLES O NO, ASÍ COMO INDUCIDAS O NATURALES DEBIDO A LA CAUSA POR LA QUE HAYA OCURRIDO DICHA MUTACIÓN ADEMAS TAMBIÉN CONOCIMOS CUALES SON LAS DISTINTAS MANERAS O FORMAS DE COMO SE REPARA EL ADN PARA CORREGIR ALGUNAS MUTACIONES.
martes, 24 de abril de 2012
TAREA ( IMPORTANCIA DE LAS MUTACIONES EN BIOLOGÍA)
LAS MUTACIONES EN EL ÁREA DE BIOLOGÍA TIENEN UN
PAPEL MUY IMPORTANTE YA QUE LA BIOLOGÍA
ES LA CIENCIA QUE SE ENCARGA DE ESTUDIAR
A LOS SERES VIVOS, MIENTRAS QUE LAS MUTACIONES SON LOS CAMBIOS QUE SE PRESENTAN
EN EL ADN DE LOS SERES VIVOS, PROVOCANDO ASI UNA SERIE DE CAMBIOS, TANTO EN EL FENOTIPO, COMO
EN EL GENOTIPO DE LOS INDIVIDUOS, Y POR MEDIO DE LAS MUTACIONES TAMBIÉN OCURRE
EL PROCESO DE EVOLUCIÓN.Y POR LO TANTO AL RELACIONAR LA BIOLOGÍA CON EL COMPORTAMIENTO DE LOS
INDIVIDUOS NOS AYUDARAN A CONOCER CUALES SON LOS INDIVIDUOS QUE SUFRIERON ALGUNA MUTACIÓN ASI COMO SU COMPORTAMIENTO
ADEMAS DE SABER SI LA MUTACIÓN LO
BENEFICIO O LO PERJUDICO.
LAS MUTACIONES PUEDEN SER BENÉFICAS O DAÑINAS
PORQUE MUCHAS VECES LOS INDIVIDUOS AL SUFRIR UNA MUTACION TAMBIÉN GANAN NUEVAS
CARACTERÍSTICAS QUE LE SERVIRÁN PARA SU BENEFICIO, PERO EN LA MAYORÍA DE LOS
CASOS LAS MUTACIONES RESULTAN PERJUDICIALES PARA LOS INDIVIDUOS, Y EN ALGUNOS
CASOS HASTA LETALES PROVOCANDO LA MUERTE DE LOS INDIVIDUOS.
PERO EN BIOLOGÍA LA
PRINCIPAL IMPORTANCIA DE ESTA EVOLUCIÓN ES PORQUE POR MEDIO DE LA EVOLUCIÓN SE
HAN EN CONTRADO NUEVAS ESPECIES. LAS MUTACIONES TAMBIÉN PUEDEN SER
PROVOCADAS POR MEDIO DE AGENTES FÍSICOS
O QUIMICOS EN ESTOS CASOS LAS MUTACIONES SE CONOCEN COMO MUTACIONES
INDUCIDAS Y POR LO GENERAL ESTAS
MUTACIONES SON PARA BENEFICIO, CON EL FIN DE EXPLOTAR ALGUNA CARACTERÍSTICA DE
CIERTO INDIVIDUO COMO LO ES EL CASO DE LA POLIEMBRIONIA, QUE ES UN MÉTODO PARA MEJORAR INDIVIDUOS DETERMINADA ESPECIE
TANTO DE PLANTAS OMO ANIMALES ESTA TECNICA TIENE COMO VENTAJA QUE LOS
INDIVIDUOS OBTENIDOS TIENEN CARACTERÍSTICAS
MAS PROVECHOSAS QUE LOS INDIVIDUOS NORMALES ,SERA N MAS ROBUSTOS Y CON
RESISITENCIAS A PLAGAS PERO TENDRAN LA DESVENTAJA DE QUE SERÁN INDIIDUOS
ESTERILES , ES DECIR, QUE NO SE PODRAN REPRODUCIR SEXUALMENTE EN LA MAYORIA DE
LOS CASOS.
www.revistas.unal.edu.co/index.php/acta_agronomica/.../14912
sábado, 21 de abril de 2012
SISTEMAS DE REPARACION
La reparación del ADN es un conjunto de procesos por los cuales una célula identifica y corrige daños hechos a las moléculas de ADN que codifican el genoma. En las células humanas, tanto las actividades metabólicas como los factores ambientales, como los rayos UV o la radiactividad, pueden causar daños al ADN, provocando hasta un millón de lesiones moleculares por célula por día. Muchas de estas lesiones causan daños estructurales a la molécula de ADN, y pueden alterar o eliminar la capacidad de la célula de transcribir el gen que codifica el ADN afectado. Otras lesiones producen mutaciones potencialmente nocivas en el genoma de la célula, lo que afecta la supervivencia de sus «células hijas» a la hora de la mitosis. Por consiguiente, el proceso de reparación del ADN es constantemente activo, respondiendo a daños a la estructura del ADN.
La velocidad de la reparación del ADN depende de muchos factores, como el tipo de célula, su edad, y el ambiente extracelular. Una célula que haya acumulado una gran cantidad de daños en el ADN, o que no pueda reparar eficazmente los daños producidos en su ADN, puede entrar en uno de tres estados posibles:
- Un estado irreversible de inactividad, llamado senescencia.
- Suicidio celular, llamado apoptosis o muerte celular programada.
- Carcinogénesis, o formación de cáncer
.
La capacidad de reparación del ADN es vital para la integridad de su genoma, y por tanto, de su funcionamiento normal y el del organismo. En el caso de muchos de los genes que se había demostrado que influían en la longevidad, más tarde se ha revelado que tienen un papel en la reparación y protección del ADN. La incapacidad de corregir lesiones moleculares en las células que forman gametos pueden introducir mutaciones en el genoma de sus descendientes, influyendo en el ritmo de la evolución
Daños a una única cadena
Cuando sólo una de las dos cadenas de la doble hélice tiene un defecto, la otra puede ser utilizada como plantilla para dirigir la corrección de la cadena dañada. Para reparar daños a una de las moléculas pareadas de ADN, existen varios mecanismos de reparación de escisiones, que eliminan el nucleótido dañado y lo sustituyen con un nucleótido intacto complementario al que se encuentra en la cadena de ADN no dañada.
Reparación sobre la marcha, es el principal sistema de corrección de daños. Lo realizan las propias ADN Pol I y ADN Pol III (o sus equivalentes en eucariotas) con su actividad exonucleasa 3' → 5' para corregir un nucleótido equivocado que hayan colocado. Esta incorrección es detectada porque el emparejamiento incorrecto causa una distorsión de la doble hélice que las ADN Polimerasas pueden detectar. Sin embargo, la reparación solo puede realizarse si aún no se han puesto más nucleótidos, una vez colocado aunque sea uno más, éste actúa como barrera de no retorno.
Reparación directa, no requiere eliminación de nucleótidos o bases nitrogenadas, sino que se emplean enzimas para reparar directamente alteraciones nucleotídicas. Los principales enzimas empleados son la fotoliasa (separa los dímeros de timinas formados por radiación UV) y la metiltransferasa (retira grupos metilo añadidos al ADN).
REPARACION POR ESCICION DE BASE (BER), que repara daños a un único nucleótido causados por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación. Una glicosidasa escinde la base nitrogenada del nucleótido dañado, generando un sitio apurínico o apirimidínico. El esqueleto pentosa-fosfato residual es eliminado por una AP endonucleasa y finalmente es sustituido por el nucleótido adecuado por la actividad secuencial de ADN polimerasa y ADN ligasa.
Reparación por escisión de nucleótido(NER), que repara daños que afecten cadenas más largas, de entre dos y treinta bases. Este proceso reconoce cambios grandes que distorsionan la hélice, como dímeros de timina, así como roturas de cadena única (reparados con enzimas como la UvrABC endonucleasa. Una forma especializada de NER, conocida como reparación acoplada a transcripción (TCR) desarrolla enzimas de alta prioridad en genes que se están transcribiendo activamente.
Reparación de malapareamiento o reparación por mismatch (MMR). Todas las reparaciones anteriores se realizan antes de terminar la replicación. Este sistema se realiza cuando la replicación ya ha concluido, y corrige errores de nucleótidos mal apareados (pero normales, es decir, no dañados). Para ello debe reconocer qué hebra es la correcta, lo que en procariotas ocurre porque el ADN suele tener metiladas sus bases, pero tras la replicación la hebra nueva no se metila hasta comprobar que no tenga errores, por lo que la maquinaria de reparación supone que si hay un error tras la replicación, se habrá producido en la hebra nueva (la no metilada). Una vez metiladas, o no hay corrección posible, o ésta puede causar errores. Por ejemplo, en cualquier emparejamiento erróneo de GT y CT, se retira preferentemente la timina, porque es probable que sea resultado de la desaminación de la citosina. Este sistema de reconocimiento por metilación solo funciona en procariotas, se ignora cuál es el mecanismo empleado en eucariotas para distinguir la hebra recién formada de la hebra madre.
Estos métodos mencionados hasta ahora reparar el ADN de forma fidedigna, recuperando el genotipo original. Pero cuando los daños son excesivos, se producen los siguientes tipos de reparación, que ya son propensos a errores: no recuperan el genotipo original, se trata de soluciones de emergencia cuando está en juego la supervivencia celular
Respuesta SOS, que es un rellenado de emergencia que se pone en marcha cuando se acumulan daños que distorsionan la doble hélice (como regiones de ADN monocatenario, por pérdidas de nucleótidos en la cadena complementaria), atascando la maquinaria replicativa. En procariotas esto desencadena el sistema RecA, una proteasa que elimina proteínas represoras de polimerasas de bypass, capaces de sobreponerse a la distorsión de la hélice y rellenar los huecos con nucleótidos al azar. En eucariotas las polimerasas de bypass son constitutivas, están presentes en todo momento en el citoplasma, pero solo se reclutan cuando se acumulan daños, mediante una regulación por ubiquitinación de la abrazadera.
Proteína p53, que más que un sistema de reparación, induce la apoptosis celular cuando los daños no pueden ser reparados ni siquiera por la respuesta SOS, para impedir que se desarrollen tumores.
- Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser C. A., Krieger M., Scott M. P., Zipursky S. L., Darnell J. (2004). Molecular Biology of the Cell (5ena edición). Nova York: WH Freeman. p. 963.
- ↑ Acharya PVN; The isolation and partial characterization of age-correlated oligo-deoxyribo-ribonucleotides with covalently linked aspartyl-glutamyl polypeptides.(June, 1971). Johns Hopkins Med J Suppl, p254-260. PMID 5055816.
AGENTES MUTAGENICOS QUIMICOS
La mutagénesis química se descubrió en 1942 cuando Carlota Averbach y J. M. Robson descubrieron que la mostaza nitrogenada (un ingrediente de los gases asfixiantes que se han utilizado en las guerras) producía mutaciones. Al final de la Segunda Guerra Mundial se conocían de 30 a 40 compuestos mutagénicos. Actualmente hay más de 6 millones de sustancias químicas de ese tipo, de los que 500.000 se utilizan en los procesos de fabricación.
En 1977 se creó la International Commission for Protection against Environmental Mutagens and Carcinogens que se dedica a la elaboración de normas de evaluación y de reglamentos sobre el uso y distribución de los agentes químicos mutágenos.
Se pueden clasificar según su modo de acción en:
Análogos de bases
Estos análogos de bases o tautómeros tienen similitud estructural con las bases nitrogenadas, como por ejemplo el 5-bromouracilo o la 2-aminopurina, que se incorporan en el ADN que se replica en lugar de las bases correspondientes timina y adenina.
Cuando uno de estos análogos de bases se introducen en el ADN, la replicación ocurre normalmente aunque se pueden producir errores de lectura que resultan en la incorporación de bases erróneas en la copia de ADN. Es decir, el 5-bromouracilo es un análogo de la timina que contiene bromo en la posición del carbono-5 en lugar del grupo CH3 que aparece en la timina.La estructura normal (forma ceto) del 5-BU empareja con la adenina;sin embargo,el 5-BU puede cambiar con frecuencia a la forma enol o a una forma ionizada que empareja con la guanina.Ésta en otra replicación se apareará con su correspondiente citosina. Por lo tanto, se ha producido una transición de AT a GC.
Agentes que reaccionan con el ADN
Son moléculas que reaccionan directamente con el ADN, el cual no está replicándose, ocasionando cambios químicos en las bases lo que provoca apareamientos incorrectos. Se llama transición si se pasa de una base púrica a otra forma de apareamiento de otra base púrica o de una pirimidina en otra pirimidina;se denomina transversión si una purina se convierte en una pirimidina. Estos agentes son el ácido nitroso, la hidroxilamina, agentes alquilantes y otros. Los agentes alquilantes, junto con la luz ultravioleta son los agentes mutagénicos más potentes. Los compuestos más conocidos son el etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato,mostaza nitrogenada, etc.
Etil metano sulfonato (EMS)introduce un metilo en la guanina provocando la transición GC a AT. El ácido nitroso elimina el grupo amino (desaminación) de adenina y citosina,convirtiendo estas bases en hipoxantina (H) y uracilo (U), respectivamente. Hidroxilamina añade un grupo hidroxilo(OH) al grupo amino de la citosina,haciendo que la base sufra un cambio tautomérico. Etiletanosulfonato y mostaza nitrogenada pueden producir mutaciones por adición de grupos metilo o etilo a la guanina, haciendo que se comporte como un análogo de base de la adenina y dando lugar a errores de apareamiento. La aflatoxina B1 es un carcinógeno poderoso que se une a la posición N7 de la guanina.La formación de este producto da lugar a la rotura del enlace entre la base y el azúcar, liberándose la base y el azúcar, generando un sitio apurínico.
Agente intercalantes
Son moléculas planas que se insertan entre dos pares de bases del ADN, separándolas entre sí. Durante la replicación, esta conformación anormal puede conducir a inserciones o deleciones en el ADN, originando mutaciones por corrimiento de lectura. Las sustancias más características de este grupo son las acridinas (naranja de acridina), bromuro de etidio y proflavina.
Los colorantes de acridina actúan insertándose ellos mismos entre dos bases púricas vecinas de un sólo filamento del DNA.
Reacciones oxidativas
Las formas reactivas del oxígeno (superóxidos, peróxidos y radicales hidroxilo) que se producen durante el metabolismo normal, la radiación, el ozono y ciertas drogas pueden dañar el ADN e inducir mutaciones provocando cambios químicos en el ADN. Por ejemplo, la 8-oxi-7,8 dihidrodesoxiguanina.
Detección de mutágenos químicos (test de Ames)
El test de Ames hace un uso práctico de las mutaciones bacterianas para detectar sustancias químicas potencialmente peligrosas en el medio. Como en las grandes poblaciones bacterianas se pueden detectar mutantes con sensibilidad muy alta, las bacterias se pueden utilizar para buscar productos químicos con mutagenicidad potencial. Esto es importante porque muchas sustancias mutágenas son también cancerígenas, es decir, capaces de causar cáncer en humanos y otros animales.
AGENTES MUTAGENICOS FISICOS
Radiación
La radiación es un proceso físico mediante el cual la energía viaja por el espacio. Hay 2 formas principales de esta energía:
- Electromagnética: se describe como ondas de energía eléctrica. Por ejemplo: rayos gamma, rayos X, radiación ultravioleta.
- Corpuscular: está formado por partículas atómicas y subatómicas que se mueven a grandes velocidades y provocan daños cuando chocan con otras partícincluyendo las moléculas biológicas. Por ejemplo: partículas alfa y partículas beta.
Ambos se conocen como radicaciones ionizantes, porque producen iones capaces de reaccionar física y químicamente al ponerse en contacto con las moléculas biológicas. Pero no todas las formas mutagénicas de la radiación producen iones. La luz ultravioleta es un potente mutágeno con menos energía que la radiación ionizante. Las longitudes de onda con baja frecuencia tienen poca energía mientras que las longitudes de onda de alta frecuencia tienen mucha energía.
Agentes Mutagenos Físicos: Aquí se incluyen las radiaciones atómicas, rayos X producen esterilidad en plantas, animales y hombre. También afectan a los tejidos como huesos, nervios, músculos, hígado, riñón, etc.
Medidas de la radiación
Dosimetría: es el método para medir la radiación. En biología las unidades que se suelen utilizar son; el roentgen, rad, rem, gray y sievert.
- Roentgen: cantidad de radiación ionizante que produce 2.083x109 pares de iones en 1 cm3 de aire.
- Rad: es la dosis de radiación que se absorbe, es decir, mide la radiación absorbida por el organismo y no la radiación producida. Es una cantidad igual a 100 ergios de energía absorbida por gramo de tejido irradiado.
- Rem: equivalente humano del roentgen, la cantidad de radiación ionizante que produce los mismos efectos biológicos que un rad de rayos.
- Sievert: es una unidad derivada del Sistema Internacional que mide la dosis de radiación absorbida por la materia.
La exposición habitual en países desarrollados es de 2 a 3 milisieverts en la población general.
Fuentes de la radiación
El simple hecho de estar vivos nos expone a radiaciones que pueden causar mutación. Estamos expuestos constantemente a las radiaciones:
- Radiaciones ambientales, proceden de fuentes naturales de la radiación como los rayos cósmicos, la luz solar y los minerales radiactivos de la corteza terrestre como el torio y el uranio, y el gas radón.
- Radiaciones producidas por el hombre, como las usadas en exploraciones médicas porque pueden obtenerse rayos X producidos con una máquina(radiografías, TACs), las producidas en laboratorios de investigación, centrales nucleares porque en éstas pueden obtenerse rayos alfa, beta y gamma de fuentes radiactivas como el radio y el cobalto-90 y algunas plantas de manufactura. Muchos productos de consumo producen radiación y pueden ser un factor de exposición a la misma, como aparatos de televisión, detectores de humo, los relojes de esfera luminosa.También las radiaciones ionizantes que se utilizan para romper la dormancia de las semillas, para inhibir el brotado de las patatas durante su almacenaje, para eliminar parásitos y para esterilizar alimentos de consumo humano.Contribuciones del uso médico de los rayos X y los riesgos de irradiación en el trabajo son comparativamente menores a la exposición natural.Otra fuente de radiación fueron bombas atómicas y de hidrógeno, de las que hoy en día muchas personas todavía sufren sus efectos.
Efecto biológico de la radiación
Los efectos biológicos de la radiación consisten en alteraciones a diversos niveles de organización, como son las moléculas, los orgánulos y las células.
Radiación ionizante
Reacciones oxidativas Son radiaciones con pequeña longitud de onda y son por tanto más energéticas lo que conlleva que sean más "penetrantes". Es el principal mecanismo por el que la radiaciones interaccionan con la materia orgánica (y por lo tanto con el ADN)
En el proceso de penetración esta radiación de alta energía produce iones porque al chocar con los átomos hace que éstos liberen elecrones y estos electrones a su vez chocan con otros átomos liberándose nuevos electrones.El cambio del número de electrones transforma un átomo en un estado reactivo iónico. Como el 80% de la célula es agua, la radiación ionizante suele generar radicales libres, en forma de hidrógeno o de radicales hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos del agua.
Estos radicales reaccionan con otras moléculas de su misma clase para formar peróxido de hidrógeno (H2O2) cuyas moléculas tienen gran poder de reacción y puede destruir la estructura de las proteínas y del ADN. La lesión producida por la radiación induce trastornos del funcionamiento de los procesos metabólicos celulares llevándola a la muerte.
Daños cromosómicos: Dependiendo del momento de la división en el que se irradien las células, una aberración cromosómica puede incluir una o dos cromátidas. Ejemplo: a) la irradiación en interfase, antes de que comience la síntesis de DNA, normalmente da lugar a roturas que más tarde aparecen como si se hubiesen producido cuando los cromosomas todavía no se hubiesen replicado (roturas cromosómicas). b) las roturas producidas en el período de interfase después de comenzar la síntesis del DNA normalmente aparecen separadamente en cada una de las dos cromátidas de un cromosoma (rotura de cromátidas)
Se ha sugerido que la irradiación, en lugar de roturas físicas únicas, ocasiona “lesiones” cromosómicas que luego estimulan intercambios entre partes del mismo cromosoma o de diferentes cromosomas, dando lugar, a su vez, a deleciones, translocaciones y otras aberraciones cromosómicas. Así pues, las cromátidas de un cromosoma irradiado pueden solaparse en un punto donde coinciden dos lesiones, dando lugar a intercambios completos o incompletos. Si el intercambio es completo, no se observa un daño morfológico aparente ya que hay una transferencia simétrica de material cromosómico entre las cromátidas hermanas. Tales intercambios pueden detectarse mediante técnicas de tinción diferencial. Los intercambios incompletos dan lugar a la pérdida de material en una o en las dos cromátidas. De igual manera, los intercambios inducidos por rayos X pueden dar lugar a inversiones o a translocaciones, aunque en este último caso debería ocurrir entre cromátidas no homólogas. La radiación puede producir aneuploidía por pérdida de cromosomas.
Radiación no ionizante
Radiación ultravioleta La radiación ultravioleta puede dar lugar también a aberraciones cromosómicas, su efecto es considerablemente más suave que el de los rayos X debido a que son mucho menos penetrantes y no dan lugar a una trayectoria de iones y por consiguiente ha sido utilizada principalmente para estudiar mutaciones puntuales. Teniendo una longitud de onda demasiado larga como para producir iones, la radiación UV parece actuar afectando tan solo a aquellos compuestos que la absorben directamente. En la célula, la absorción directa de los rayos UV está principalmente confinada a compuestos orgánicos con estructuras en forma de anillo, tales como los nucleótidos,siendo citosina y timina las bases que absorben especialmente las longitudes de onda UV.El mecanismo por el que se produce la mutación es el siguiente:la radiación UV provoca la inserción de una molécula de agua en el doble enlace C-C.También se rompen los dobles enlaces de timina por lo que las bases de timina pueden conectarse para formar un dímero. Esta íntima relación entre la radiación UV y los componentes del DNA también aparece al comparar el espectro de absorción de la radiación UV del DNA y las tasas de mutación ocasionadas por las longitudes de onda UV. Estudios in vitro indican que la formación de dímeros de timina puede ser el principal efecto mutagénico producido por los rayos UV. Tales dímeros distorsionan la hélice de DNA e impiden su replicación, como resultado la célula no se divide y puede morir.
También es posible una acción indirecta de la radiación UV porque puede actuar sobre varios precursores del DNA y sobre enzimas que a su vez afectan la mutación.Este proceso puede evitarse por fotorreactivación,es decir, exponiendo las células aradiaciones con longitudes de onda del espectro azul.
AGENTES MUTAGENICOS
MUTAGENO es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la reparación y la recombinación del ADN.
Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tienes sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer"es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.
En la década de 1920, Hermann Müller, descubrió que los rayos X, causaban mutaciones en las moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) que utilizó en sus estudios de genética, y que también tenían efectos en la constitución genética de los humanos.
Estos agentes mutagénicos se pueden clasificar en:
- Mutágenos químicos: son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominas y algunos de sus compuestos.
- Mutágenos físicos: son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente de timina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes.También se considerar agentes físicos los ultrasonidos,con 400.000 vibraciones por segundo,que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.
- Mutágenos biológicos: son aquellos organismos “vivos” que pueden alterar las secuencias del material genético de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Son ejemplo los transposones (fragmentos autónomos de ADN).
- Factores que no son agentes mutágenos pero que determinan si una mutación tendrá lugar o no:temperatura,presión de oxígeno, envejecimiento.
- Mutágenos que resultan de sustancias no carcinógenas metabolizadas, por ejemplo, el benzopireno es la sustancia resultante del metabolismo del hígado.
FIJACION DE LA LESION
Para que se produzca una mutación es necesario que haya daño en el DNA, si este daño no es reparado durante la replicación se producirá la fijación de la mutación. Dentro de los cambios asociados a la replicación del DNA están:
- Tautomería: Puede ocurrir en cualquier base, en la cadena molde o en los dNTPs que se incorporan. Debido a la pequeña concentración de bases tautoméricas, este tipo de mutación se da a baja frecuencia.
- Acción de las DNA polimerasas: Durante el proceso de replicación, la DNA polimerasa puede introducir errores. Pero la polimerasa posee capacidad correctora de errores, por lo que finalmente, las mutaciones de este tipo se producen con baja frecuencia.
- Presencia de secuencias repetidas: Son secuencias pequeñas (4-5 bases). Se da un deslizamiento de la hebra durante la replicación. Como consecuencia se producen deleciones y adiciones. Poseen importancia porque generan cambios en el cuadro de lectura. En distintos estudios sobre la frecuencia de la tasa de deslizamiento, en loci de microsatélites, se ha visto que la tasa de deslizamiento es del orden de 10-3-10-4. Existe una tendencia a aumentar el número de copias. Para explicar porqué no hay microsatélites de mayor longitud, se propuso el Modelo de Kruglyak y colaboradores (1998) por el cual el equilibrio en el número de repeticiones de los microsatélites es el resultado de un balance entre las tasas de mutación por deslizamiento y de mutación puntual.
El equilibrio tautomérico y la acción de las polimerasas provocan mutaciones por sustitución. Sin embargo, la presencia de secuencias repetidas da lugar a mutaciones de inserción o deleciones.
Hay enfermedades humanas asociadas a un incremento en el número de copias de un triplete. Por ejemplo: enfermedad de Huntington (CAG) o el Síndrome del X frágil (CGG). Además en algunos casos se conoce la base fisiológica de la enfermedad.
En zonas con pseudo repeticiones invertidas se pueden dar sustituciones de secuencias. En este caso, un segmento de DNA de entre 2 y 20 nucleótidos es reemplazado por una secuencia totalmente diferente. El modelo que postula un cambio de molde de la DNA polimerasa es el que mejor explica este proceso.
La actividad normal de las células da lugar a:
Daño oxidativ: Implica la formación de especies reactivas de oxígeno (O2–, OH-, H2O2). Esto da lugar a lesiones en el DNA. El daño oxidativo aumenta la frecuencia de mutación durante la replicación. La lesión más frecuente es: 8oxodG.
Despurinización: Consiste en la pérdida de purinas, generándose sitios apurinícos que bloquean la replicación. Esto activa un mecanismo de reparación de emergencia, por el cual, se introduce cualquier base, provocando transiciones o transversiones.
Desaminación: Produce pérdida de grupos amino. Ejemplo: 5-metilcitosina por desaminación da lugar a timina.
Roturas en el DNA: Muchas veces llevan a la inversión de pequeños fragmentos. Sus efectos dependen de la localización.
La tasa de mutación espontánea depende de los genes y la especie. Existe variación: entre cromosomas, dentro de cada cromosoma y dentro de cada alineamiento. Además hay un efecto de contexto.
El incremento de la frecuencia de mutación se debe a agentes mutágenos y a mutaciones mutadoras. Hay distintos tipos de agentes mutágenos con mecanismo de acción diferente. Ejemplos:
Análogos de base (5BU, AP): se incorporan al DNA durante la replicación y causan mutaciones por tautomería y transiciones.
Agentes desaminantes (NA, iones bisulfito): eliminan grupos amino y modifican el apareamiento originando transiciones.
Luz UV: forma dímeros entre pirimidinas adyacentes, lo que impide la lectura de estos dímeros durante la replicación.
Respecto a las mutaciones mutadoras, constituyen mutaciones que por estar presentes en un organismo, hacen que aumente su frecuencia de mutación. Afectan a la capacidad de corrección de copia de la DNA polimerasa y también afectan a los sistemas de reparación.
Los microcambios pueden tener un efecto muy variable, dependiendo de dónde y cómo ocurran. También existen mutaciones silenciosas que carecen de efecto aparentemente. Para que una mutación sea importante desde el punto de vista evolutivo, tiene que darse en la línea germinal. De este modo se transmite a la descendencia. Las mutaciones en la línea somática poseen una importancia individual (oncogénesis y diversificación de genes de anticuerpos). Sin embargo, estos cambios somáticos pueden tener una importancia indirecta en el proceso evolutivo, ya que se pueden relacionar con eficacia biológica.
viernes, 20 de abril de 2012
LESIONES INDUCIDAS
Las interacciones de las radiaciones ionizantes pueden traducirse en alteraciones en la bioquímica celular, cadenas de hidratos de carbono, cambios estructurales en las proteínas, modificaciones en la actividad enzimática, que a su vez repercuten en alteraciones de la membrana celular, las mitocondrias y los demás orgánulos de la célula. Pero en donde más estudios se han realizado, es en las acciones de la radiación sobre los elementos del núcleo celular, sobre el ADN.Tipo de lesiones radioinducidas
Lesión letal: Es irreversible e irreparable, que conduce necesariamente a la muerte de la célula.
- Lesión subletal: En circunstancias normales puede ser reparada en las horas siguientes a la irradiación, salvo que la inducción de nuevas lesiones subletales por sucesivas fracciones de la dosis determine letalidad.
- Lesión potencialmente letal: Es una lesión particular que está influida por las condiciones ambientales del tejido irradiado durante y después de la irradiación.
El número de lesiones inducidas por radiación es mucho mayor que el que ocasionalmente provoca la muerte de las células. La dosis letal media (D0) es la dosis de radiación que origina aproximadamente una lesión letal por célula y que destruirá al 63% de éstas, siendo aún viables el 37% restante. El valor de dosis letal media en células epiteliales humanas bien oxigenadas es de aproximadamente 3 Gy. El número de lesiones que se detectan en el ADN inmediatamente después de irradiar a una dosis "D0" ha sido estimado en:
- Daño de bases: > 1000.
- Roturas simples de cadena: Alrededor de 1000.
- Roturas dobles de cadena: Alrededor de 40.
Lesiones radioinducidas en la molécula de ADN
El daño producido en el ADN por las radiaciones ionizantes es crítico para la muerte celular radioinducida. Existen múltiples pruebas que demuestran esta hipótesis como son:
1. La dosis requerida para producir muerte celular es mucho mayor para el citoplasma que para el núcleo celular, donde se encuentra el ADN.
2. El I125 y el H3 incorporado al ADN produce muerte celular.
3. Las aberraciones cromosómicas radioinducidas son letales para las células.
4. Las bases nitrogenadas alteradas producen radiosensibilización, como el 5-Fluoracilo.
5. Las células con más cromosomas (aneuploides (tumorales)>diploides>haploides), es decir con más cantidad de ADN son más radioresistentes.
La lesión del ADN es de vital importancia en radioterapia para combatir las células tumorales.
La lesión del ADN es de vital importancia en radioterapia para combatir las células tumorales.
· Rotura simple de cadena: Se produce en el enlace fosfodiéster, entre el fosfato y la desoxirribosa, o más frecuentemente entre la base nitrogenada y la pentosa. Es la lesión más abundante tras la radiación, produciéndose entre 500 y 1000 roturas simples de cadena (rsc) por Gray (Gy). Ocurre de tres a cuatro veces más frecuente en las células humanas bien oxigenadas que en las hipóxicas, y se pueden originar en una sola hebra o en las dos del ADN. Tras la rotura del enlace fosfodiester las dos cadenas de ADN se separan con penetración de moléculas de agua en esa zona, rompiéndose los puentes de hidrógeno entre las bases. A la rotura simple de cadena también se le llama lesión subletal, porque no existe relación alguna con la muerte celular.
· Rotura doble de cadena: Es una lesión compleja que se produce como consecuencia de la rotura de las dos hebras del ADN en sitios muy próximos tras la interacción única o por combinación de dos roturas simples de cadenas complementarias, cuando una segunda partícula o fotón choca en la misma región del ADN antes de que la primera rotura simple haya tenido tiempo de ser reparada. La rotura doble es homóloga cuando ocurre al mismo nivel de pares de bases y heteróloga en caso contrario, siendo éstas más frecuentes. Cada Gy de radiación ocasiona unas 40 roturas dobles de cadena por célula, aunque puede esperarse una gran variabilidad. A la rdc se le llama también lesión letal, porque existe una estrecha relación con la muerte celular.
· Lesión en las bases nitrogenadas: Consiste en la pérdida de una o más bases, la modificación química de alguna de ellas y la ligadrua entre dos bases contiguas, formando dímeros. La mayor parte de estos tipos de lesión, de frecuencia elevada, entre 800 y 1000 por Gy, afectan a la timina. La radiosensibilidad, en orden decreciente de las bases, vendría dada por la secuencia Timina>Citosina>Adenina>Guanina. Son por otra parte lesiones susceptibles de reparación, proceso que cuando no transcurre correctamente puede provocar el desarrollo de una mutación puntual.
· Entrecruzamiento del ADN y las proteínas: Es una lesión frecuente en la radiación que se produce unas 150 veces en la célula por Gray. Se localiza sore todo en regiones activas del ADN desde el punto de vista de la replicación o transcripción.
· Daño múltiple localizado: Se origina con la formación de racimos de ionizaciones de cierto tamaño en la proximidad de la molécula del ADN. Combina una o más roturas dobles de cadena, con un número variable de roturas simples de cadena, lesiones de bases y azúcar, difíciles de reparar y que conduce a la muerte celular radioinducida
Radiosensibilidad
La radiosensibilidad es la magnitud de respuesta de las estructuras biológicas, provocada por las radiaciones ionizantes. Un elemento biológico es más sensible cuanto mayor es su respuesta a una dosis determinada de radiación. El elemento biológico es más radiosensible cuando necesita menos dosis de radiación para alcanzar un efecto determinado. El concepto opuesto a radiosensibilidad, es radioresistencia. No existe célula ni tejido normal o patológico radioresistente de forma absoluta; pues si se aumenta ilimitadamente la dosis, siempre se puede alcanzar su destrucción. Administrando dosis mínimas en órganos o tejidos, se observaran diferentes grados de alteraciones morfológicas o funcionales, según las líneas celulares de que se trate.
Escala de radiosensibilidad
Las células presentan diferente grado de sensibilidad a la radiación, según la estirpe o línea celular. Tomando como punto de referencia, la muerte celular, pueden clasificarse en cinco grupos de mayor a menor sensibilidad:
- Muy radiosensibles: leucocitos, eritroblastos, espermatogonias.
- Relativamente radiosensibles: mielocitos, células de las criptas intestinales, células basales de la epidermis.
- Sensibilidad intermedia: células endoteliales, células de las glándulas gástricas, osteoblastos, condroblastos, espermatocitos, etc.
- Relativamente radioresistentes: granulocitos, osteocitos, espermatozoides, eritrocitos.
- Muy radioresistentes: fibrocitos, condrocitos, células musculares y nerviosas.
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